和幾乎所有新興產(chǎn)業(yè)一樣，近幾年的創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)，經(jīng)歷了一個顯著的螺旋式發(fā)展和波浪式前進(jìn)的過程，雖然前途光明，但是其間的道路充滿了必然的曲折。
這是一個典型的物競天擇的過程：在一輪完整的周期過后，很多創(chuàng)新藥企業(yè)終將不幸掉隊(duì)乃至被淘汰，但是真正具備核心競爭力的創(chuàng)新藥企業(yè)，則會跨越周期繼續(xù)前行，直至成為整個行業(yè)的中流砥柱。
百濟(jì)神州，這家近年來異軍突起的創(chuàng)新藥企業(yè)，在歷經(jīng)10余年的不懈努力之后，顯然已經(jīng)穩(wěn)穩(wěn)拿到了通向創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)下一個繁榮周期的門票，并在成為全球化Big Pharma的道路上狂飆突進(jìn)。
2024年2月26日，百濟(jì)神州發(fā)布2023年業(yè)績，其以創(chuàng)紀(jì)錄的收入量級，給暫時(shí)還處于相對低迷氛圍中的創(chuàng)新藥板塊，帶來了久違的亮色。
數(shù)據(jù)顯示，2023年年度，公司全年業(yè)績再創(chuàng)歷史新高，總收入達(dá)25億美元，同比增速高達(dá)74%；其中全球產(chǎn)品收入創(chuàng)收22億美元，同比增長75%。尤為值得一提的是，百濟(jì)神州的BTK抑制劑澤布替尼，2023年全球銷售額首次突破十億美元大關(guān)，達(dá)到13億美元，成為國內(nèi)首個“十億美元分子”。
與高速的業(yè)績增速相得益彰的，是公司運(yùn)營效率的顯著提升：2023年，百濟(jì)神州持續(xù)開展嚴(yán)格的費(fèi)用管理，全年經(jīng)營虧損同比收窄33%（GAAP下）。隨著公司全球收入繼續(xù)保持強(qiáng)勁勢頭，并不斷提升運(yùn)營效率，將有望迎來新一階段的增長。
無論是從宏觀的企業(yè)戰(zhàn)略角度，還是從微觀的管線布局的角度，或者從純粹結(jié)果導(dǎo)向的業(yè)績角度，百濟(jì)神州都成為了本輪創(chuàng)新藥周期中脫穎而出、當(dāng)仁不讓的旗手企業(yè)。
很多人說，百濟(jì)神州是獨(dú)一無二的，其獨(dú)特的企業(yè)氣質(zhì)與戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)，讓人很難找到第二家類似的企業(yè)。
這種獨(dú)特性與差異性及其內(nèi)在的深刻底層邏輯，毫無疑問是成就今日之百濟(jì)神州的核心要素，也是決定其將在下一個十年的征途上締造新的輝煌的關(guān)鍵所在。
一、起飛！十億美元分子
在百濟(jì)神州的發(fā)展史中，澤布替尼這款現(xiàn)象級藥物，毫無疑問是其標(biāo)志性的成果之一。
在整個2023年，百濟(jì)神州的澤布替尼，創(chuàng)造了13億美元的銷售業(yè)績，成為了實(shí)至名歸的“十億美元分子”。
有史以來，第一次有一款中國研發(fā)的創(chuàng)新藥在全球范圍突破年度十億美元的銷售大關(guān)，這不僅僅是百濟(jì)神州的一個里程碑，更是整個本土創(chuàng)新藥發(fā)展史上的一個里程碑。
縱觀澤布替尼的發(fā)展歷史，這款全球BTK抑制劑中的“同類最佳”藥物，一再改寫和打破行業(yè)記錄，創(chuàng)造了多個歷史性的“第一”。
2019年1月，澤布替尼獲FDA授予的“突破性療法認(rèn)定”，成為第一款獲得該認(rèn)定的中國研發(fā)的腫瘤治療創(chuàng)新藥。
2019年11月15日，澤布替尼成功獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療既往接受過至少一項(xiàng)療法的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者，成為首個在美國上市的創(chuàng)新藥。
成功登陸美國市場只是澤布替尼的第一步，其更高光的時(shí)刻，來自于在嚴(yán)格的對照性臨床試驗(yàn)中，以最直接的“頭對頭”的方式，挑戰(zhàn)占據(jù)全球BTK抑制劑主要市場份額的伊布替尼。
2022年12月，百濟(jì)神州公布了澤布替尼的ALPINE臨床試驗(yàn)的最終無進(jìn)展生存期（PFS）分析結(jié)果，在這項(xiàng)與伊布替尼頭對頭對照的3期臨床試驗(yàn)中，澤布替尼取得了PFS與ORR的雙重優(yōu)效性，同時(shí)安全性特征也展現(xiàn)優(yōu)勢。
一款本土研發(fā)的創(chuàng)新藥，以頭對頭的方式優(yōu)勝國際巨頭的同類競品，這是澤布替尼創(chuàng)造的又一個史無前例的第一次。
在全球醫(yī)藥界，這個變革性的結(jié)果，立即引發(fā)了巨大的反響：ALPINE研究入選2022年美國血液學(xué)年會最新突破摘要，也榮登國際頂級學(xué)術(shù)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，力證其“同類最優(yōu)”的治療地位。
在國內(nèi)，澤布替尼甚至作為“不可逆抑制劑”的重點(diǎn)藥物案例，被寫入了國內(nèi)高中生物學(xué)教科書，這也顯示澤布替尼的影響力已經(jīng)不僅僅局限在醫(yī)藥領(lǐng)域，而是成功“出圈”，在全社會層面都引發(fā)了廣泛的關(guān)注。
這在近年上市的創(chuàng)新藥中，是極為罕見的。
從商業(yè)角度而言，頭對頭對比伊布替尼的臨床試驗(yàn)取得成功，有望改寫全球BTK抑制劑藥物市場的競爭格局。
2023年1月20日，基于高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)澤布替尼用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）成人患者。
這意味著，在CLL/SLL這個BTK抑制劑最大的適應(yīng)癥上，澤布替尼成功獲得了入場券，最為激動人心的商業(yè)畫卷也就此開啟。
2023年，澤布替尼的全球銷售業(yè)績直接起飛，并且每個季度都呈現(xiàn)高速增長的趨勢：一季度銷售收入為2.11億美元，二季度為2.72億美元，三季度為3.58億美元，四季度為4.13億美元。
由于上市時(shí)間最晚，澤布替尼的銷售體量和主要競品伊布替尼和阿卡替尼仍然有差距，但是三款藥物的發(fā)展趨勢已經(jīng)出現(xiàn)了明顯的分化：伊布替尼2023年的銷售金額已經(jīng)開始出現(xiàn)大幅的下降，阿卡替尼的增長趨勢也開始放緩，而澤布替尼則保持著持續(xù)的高速增長。
而且，這僅僅是澤布替尼獲批CLL/SLL這個適應(yīng)癥后第一年的銷售數(shù)據(jù)，從各方面的態(tài)勢來看，澤布替尼仍然有巨大的成長空間。
2023年12月24日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)澤布替尼進(jìn)行說明書更新，納入其在對比伊布替尼用于治療既往經(jīng)治的復(fù)發(fā)或難治性（R/R）CLL患者的3期ALPINE試驗(yàn)中，所取得的無進(jìn)展生存期（PFS）優(yōu)效性結(jié)果（中位隨訪時(shí)間29.6個月）。
在高度重視循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的美國處方藥市場，這無疑對于澤布替尼未來爭奪新增患者有巨大的幫助，因此這也是未來澤布替尼銷售額進(jìn)一步放量的極為有利因素。
對于競品伊布替尼，澤布替尼已經(jīng)確立了優(yōu)勢地位，對比另一大競品阿卡替尼，澤布替尼也正在顯現(xiàn)不可替代的臨床價(jià)值。
在2023年ASH年會上，百濟(jì)神州公布了一項(xiàng)針對阿卡替尼不耐受的B細(xì)胞惡性腫瘤患者的臨床研究數(shù)據(jù)：針對此前阿卡替尼不耐受的患者，在進(jìn)行了中位數(shù)為11.4個月的澤布替尼治療后，有63%的患者沒有重現(xiàn)任何此前因阿卡替尼不耐受的不良反應(yīng)，同時(shí)從治療效果上來說，現(xiàn)有數(shù)據(jù)已經(jīng)可以觀察到96%的疾病控制率。
也就是說，澤布替尼有希望成為對阿卡替尼不耐受患者的挽救性治療方案，救治更多B細(xì)胞惡性腫瘤患者。澤布替尼也因其不斷被印證的杰出治療效果，帶來了巨大的潛在商業(yè)價(jià)值。
目前，澤布替尼已在全球超過65個市場獲批多項(xiàng)適應(yīng)癥，不僅覆蓋了美國、加拿大、歐盟等主流醫(yī)藥市場，同時(shí)走進(jìn)了尼加拉瓜、泰國、厄瓜多爾、烏拉圭等眾多發(fā)展中國家和新興市場。
同時(shí)，澤布替尼還在全球范圍推進(jìn)多項(xiàng)臨床開發(fā)，其中初治性MCL、復(fù)發(fā)/難治性 MZL、復(fù)發(fā)/難治性FL等多個適應(yīng)癥，都已經(jīng)進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)或者遞交上市申請，未來如果陸續(xù)獲批，都將成為澤布替尼新的成長引擎。
總之，作為一款現(xiàn)象級的藥物，2023年成功突破10億美元銷售大關(guān)，僅僅是澤布替尼的商業(yè)化起飛階段的第一個里程碑。
有研究機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計(jì)到2028年，全球BTK抑制劑類的市場規(guī)模將達(dá)到150億美元。
隨著澤布替尼不斷取得臨床開發(fā)的進(jìn)展和更多適應(yīng)癥在更多市場的獲批，這款藥物的商業(yè)化峰值還有巨大的想象空間，其前景不可限量。
二、具備深刻行業(yè)洞察的獨(dú)特全球化戰(zhàn)略
毫無疑問，澤布替尼的巨大成功，本質(zhì)上也是百濟(jì)神州根植于企業(yè)基因中的全球化戰(zhàn)略的巨大成功。
時(shí)至今日，“全球化=未來”已然成為創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)界的共識，但是百濟(jì)神州顯然具備著遠(yuǎn)超行業(yè)水平的全球化視野和深刻洞察，同時(shí)也在過往十余年中踐行了高度差異化的全球化戰(zhàn)略。
在很長一段時(shí)間內(nèi)，創(chuàng)新藥僅是全球少數(shù)人（大約六分之一）可以負(fù)擔(dān)得起的一種特殊商品，這少部分人集中在美國、歐盟、日本等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)。
對于全球剩下的約六分之五的人來說，往往既沒有渠道可以觸及、也沒有能力可以負(fù)擔(dān)創(chuàng)新藥。
百濟(jì)神州自創(chuàng)立以來，就致力于在全球范圍內(nèi)改變這一現(xiàn)狀：探索更高效、成本更可控的創(chuàng)新藥開發(fā)方式，不斷提高將科學(xué)成果轉(zhuǎn)化為優(yōu)秀藥物的效率，在全球范圍內(nèi)提高創(chuàng)新藥的可及性，為全球數(shù)十億患者提供可負(fù)擔(dān)的創(chuàng)新藥。
圍繞上述目標(biāo)，百濟(jì)神州逐漸摸索出自身獨(dú)特的藥物開發(fā)模式和企業(yè)運(yùn)營模式，其中很多環(huán)節(jié)，即使放在全球范圍內(nèi)來看，也是高度差異化的存在。
針對全球藥物開發(fā)的臨床試驗(yàn)成本過高的問題，百濟(jì)神州采取了更為包容性的臨床開發(fā)模式，策略性地將臨床試驗(yàn)拓展至過往CRO或者藥企較少覆蓋的臨床中心，進(jìn)一步提升了患者的多樣性，并在有效降低成本的同時(shí)，顯著提升了患者入組的效率。
相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，目前百濟(jì)神州已經(jīng)在全球超過45個國家或地區(qū)開展超過125項(xiàng)臨床試驗(yàn)，受試患者超過2.2萬人，已經(jīng)充分具備了一個國際化藥企在全球范圍有效推進(jìn)臨床研究所需要的資源稟賦。
同時(shí)，為了進(jìn)一步降低成本和保證臨床研究的高度可控性，百濟(jì)神州不依賴外部CRO開展臨床研究工作，而是自建了一個遍布全球48個地區(qū)、總?cè)藬?shù)超過3200人的臨床開發(fā)團(tuán)隊(duì)，已經(jīng)基本完成了去CRO化的過程。
即使在全球頭部藥企中，這也是不多見的。
總之，歷經(jīng)10余年的持續(xù)積累和不懈建設(shè)，百濟(jì)神州已經(jīng)在創(chuàng)新藥開發(fā)的全產(chǎn)業(yè)鏈環(huán)節(jié)打造了極具競爭力的國際化人才隊(duì)伍和全球化運(yùn)營模式，這也是奠定百濟(jì)神州“創(chuàng)新藥旗手”地位的關(guān)鍵性基石。
以澤布替尼為代表的一系列成功藥物，都是這個科學(xué)、高效的創(chuàng)新藥研發(fā)體系下的碩果。
三、更多的可能性
在未來一段時(shí)間，除了現(xiàn)象級的澤布替尼將繼續(xù)高歌猛進(jìn)以外，百濟(jì)神州的管線中，還有頗多值得期待的潛在“驚喜時(shí)刻”。
在百濟(jì)神州的已上市藥物中，以替雷利珠單抗為例，在2023年成功登陸歐洲市場之后，這款抗PD-1單抗即將在2024年迎來另一個關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。
目前，美國FDA正在審評替雷利珠單抗的兩項(xiàng)上市許可申請，用于一線和二線治療的食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者。
一旦成功獲批，替雷利珠單抗將成為百濟(jì)神州第二款登陸美國市場的創(chuàng)新藥產(chǎn)品。
在百濟(jì)神州的在研管線中，其自主研發(fā)的BCL-2抑制劑sonrotoclax，是另一個潛在的“同類最佳”藥物。
在2023年ASH年會上公布的一項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示，sonrotoclax聯(lián)合澤布替尼用于初治（TN）CLL/SLL患者，初步治療效果非常優(yōu)異：治療緩解率達(dá)到100%，包括深度緩解；在隨訪中，無患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展（100% PFS）。
同時(shí)，該聯(lián)合用藥耐受性良好，且未出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征（TLS）病例。
Sonrotoclax極有可能成為繼澤布替尼之后，百濟(jì)神州在血液瘤治療領(lǐng)域的下一個重磅產(chǎn)品，其臨床和商業(yè)意義都非常巨大：不僅可以通過“BTK+BCL-2”聯(lián)合治療的方式，滿足更多的臨床治療需求，而且有望將澤布替尼的商業(yè)價(jià)值周期顯著地延長，二者的協(xié)同價(jià)值巨大。
目前，百濟(jì)神州已啟動sonrotoclax聯(lián)合澤布替尼治療初治CLL的全球3期臨床試驗(yàn)，以及其他多項(xiàng)注冊性試驗(yàn)，在多個國家和地區(qū)已入組超過600例受試者。
除了sonrotoclax以外，百濟(jì)神州的在研管線中還有口服BTK蛋白降解劑（BTK-CDAC）、EGFR CDAC、PanKRAS抑制劑、PRMT5抑制劑等多個令人振奮的產(chǎn)品，其管線的布局之廣、儲備之深，在同類企業(yè)中處于明顯的領(lǐng)先地位。
財(cái)報(bào)顯示，2024年，百濟(jì)神州預(yù)計(jì)將推動至少10個新分子實(shí)體進(jìn)入臨床。
所以，已經(jīng)取得極大成功的澤布替尼，僅僅只是百濟(jì)神州的開山之作，憑借卓越的科研團(tuán)隊(duì)和創(chuàng)新研發(fā)戰(zhàn)略，更多更為宏大的可能性，還在醞釀之中。
后記
創(chuàng)新藥研發(fā)是一場極為殘酷的商業(yè)游戲，最終的成功者，需要在科學(xué)、臨床、管理、商業(yè)等綜合層面構(gòu)筑系統(tǒng)性的優(yōu)勢。
縱觀近10余年來成立的新興藥企，百濟(jì)神州毫無疑問是其中最具備系統(tǒng)性優(yōu)勢的代表性企業(yè)之一，在整個市場對于創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的情緒處于暫時(shí)低谷的當(dāng)下，百濟(jì)神州的案例雄辯地說明，在科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽?zhàn)略思想指導(dǎo)之下，堅(jiān)持創(chuàng)新、抱持長期主義精神，創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)仍然大有可為。
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