合作十年，產(chǎn)品已上市，琺博進(jìn)為何從諾獎級公司淪落為AZ“棄子”？
憑借對科學(xué)的堅(jiān)持最終成功的制藥公司不勝枚舉，再生元、安進(jìn)、福泰都是行業(yè)典范，但當(dāng)執(zhí)著變得盲目，只重科學(xué)，不重經(jīng)營，或許最終還是難以覓得果實(shí)。近期，琺博進(jìn)（Fibrogen）宣布，已經(jīng)與AZ終止關(guān)于羅沙司他的合作，將收回羅沙司他在美國及其他地區(qū)的所有權(quán)利（除了中國和韓國）。如果時間回到2019年，這可能是琺博進(jìn)最風(fēng)光的一年。核心產(chǎn)品羅沙司他的作用機(jī)制獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎；同年頂著“早于FDA，率先在中國獲批”的光環(huán)上市，并獲合作方AZ力推；在首部《中國腎性貧血診療臨床實(shí)踐指南》中斬獲“最高推薦力度”。一時間風(fēng)光無兩，所有人都在看好羅沙司他，這顆頭戴諾獎光環(huán)、率先誕生在中國的FIC新星，受到FDA的認(rèn)可或許只是時間問題。然而短短不過四年時間，琺博進(jìn)的高光只停留在了2019年。HIF-PHI類藥物在FDA屢屢受挫，羅沙司他臨床難獲突破，“上岸”也就成了“天方夜譚”?，m博進(jìn)更是歷經(jīng)靈魂人物離世，核心產(chǎn)品臨床失敗，經(jīng)營困境無奈裁員32%?，m博進(jìn)的命運(yùn)也像它的股價和市值一樣直線下滑，如今不到2美元的股價與不到2億美元的市值，尚不及2014年的水平。如今再遭AZ“分手”，從諾獎級公司淪為老大哥“棄子”，究竟是什么原因，讓琺博進(jìn)在短短四年就跌下神壇？其實(shí)像是AZ這樣的大公司選品邏輯也很清晰：創(chuàng)新的作用機(jī)制+可觀的市場潛力。琺博進(jìn)也是憑借這一優(yōu)勢在2013年斬獲了與AZ的合作。與很多基于一個突破性創(chuàng)新技術(shù)成立的生物技術(shù)公司相同，琺博進(jìn)在1993年創(chuàng)立也是對于“結(jié)締組織生長因子（CTGF）和缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）”的創(chuàng)新藥開發(fā)。通常意義上，腎性貧血是慢性腎臟病（CKD）患者常見的臨床并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達(dá)80%。臨床上長期以促紅細(xì)胞生成刺激劑（ESAs）等傳統(tǒng)療法進(jìn)行治療，但ESAs對于存儲條件要求高，還需要輔以鐵劑進(jìn)行治療，同時還可能會伴隨心血管事件、腫瘤等安全性風(fēng)險，并且其治療有效性也并不高。而在20世紀(jì)90年代，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞可以通過感知氧氣濃度對HIF進(jìn)行調(diào)節(jié)，來應(yīng)對機(jī)體氧含量的變化。彼時還是一名投資人的琺博進(jìn)創(chuàng)始人Thomas Neff當(dāng)時發(fā)現(xiàn)了這一研究的應(yīng)用潛力，和科學(xué)家Kari Kivirikko共同創(chuàng)辦了琺博進(jìn)。在1999年，von Hippel?Lindau腫瘤抑制蛋白（pVHL）終于被證實(shí)在HIF-1a氧依賴蛋白水解中發(fā)揮關(guān)鍵作用，低氧能夠誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子刺激促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生來促進(jìn)紅細(xì)胞的合成。而Thomas Neff創(chuàng)辦的琺博進(jìn)是當(dāng)時行業(yè)中較早研發(fā)HIF-PHI類藥物的公司，也成為了當(dāng)紅炸子雞。有專家評價，腎性貧血領(lǐng)域30年未有新機(jī)制新靶點(diǎn)藥物問世，羅沙司他改變的絕不只是數(shù)字，而是真正引領(lǐng)了腎性貧血治療模式變革。琺博進(jìn)也因此在2004、2006年斬獲了與安斯泰來在日本、歐洲、獨(dú)聯(lián)體國家（CIS）、中東和南非地區(qū)共同開發(fā)羅沙司他的合作；在2013年，更是吸引到了阿斯利康以8.15億美元的總交易額獲得羅沙司他在美國、中國以及安斯泰來未授權(quán)地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。與大型跨國公司的合作+革命級的產(chǎn)品讓琺博進(jìn)在2014年登陸納斯達(dá)克市場時的市值就超過了15億美金。之后隨著2018年羅沙司他用于治療正在接受透析治療的患者CKD引起的貧血適應(yīng)證在中國市場率先上市，2019年又?jǐn)U大至非透析CKD患者。琺博進(jìn)的市值一路飆升超過50億美金。但好運(yùn)并未一直伴隨琺博進(jìn)。雖然羅沙司他頂著光環(huán)進(jìn)入了中國市場，但卻遲遲敲不開美國市場的大門。最一開始其實(shí)FDA只是對羅沙司他治療CKD貧血的安全性存疑，在2019年琺博進(jìn)和阿斯利康聯(lián)合公布了羅沙司他的安全性結(jié)果，但該結(jié)果被FDA認(rèn)為其在心血管副作用上相較于傳統(tǒng)的促紅細(xì)胞生成素類藥物阿法依泊汀，并未體現(xiàn)出優(yōu)勢，并對其上市評定日期一推再推。有意思的是，在推遲期間，琺博進(jìn)還公開承認(rèn)更改了部分用于分析羅沙司他在CKD患者的心臟安全性數(shù)據(jù)，其股價還因此大跌43%。盡管如此，在2021年8月，琺博進(jìn)還是收到了FDA的最終判決：“目前暫時不會批準(zhǔn)羅沙司他的上市申請，并要求琺博進(jìn)在再次提交上市申請之前進(jìn)行額外的臨床研究。”琺博進(jìn)在前方屢屢受到FDA拒絕，后方又遭遇了競品的快速趕超。2023年2月，GSK同樣機(jī)制的新藥daprodustat在FDA獲批上市，成為首款治療CDK貧血成人患者的口服藥物。不過FDA還是將其適應(yīng)范圍限定在了“接受過透析患者”。值得注意的是，在多方拉扯期間，F(xiàn)DA還拒絕了另一款HIF-PH抑制劑Vadadustat的上市申請，也是出于對其安全性風(fēng)險的擔(dān)憂。成功上市的競品被限定范圍，另一競品也遭拒絕，更是讓羅沙司他的美國夢遙遙無期。伴隨羅沙司他夢碎美利堅(jiān)，這起十年的合作也最終走向了破裂。就如同當(dāng)初看中羅沙司他的潛力，AZ如今與琺博進(jìn)的分手或許也是由于其遲遲未兌現(xiàn)的市場預(yù)期。兩家公司的分手實(shí)屬無奈，琺博進(jìn)的境遇更是讓人惋惜。多年對于羅沙司他的高投入背后，琺博進(jìn)的境況只能用“成也羅沙司他，敗也羅沙司他”來形容。首先在營收方面，成立于1993年的琺博進(jìn)，發(fā)展至今其產(chǎn)品收入仍然不能覆蓋運(yùn)營和研發(fā)成本?，m博進(jìn)在2021年到2023年的總營收分別為2.35億美元、1.41億美元和1.48億美元，其中自2022年起，羅沙司他在中國市場的銷售已經(jīng)占據(jù)琺博進(jìn)收入的一半以上，到2023年甚至已經(jīng)占比達(dá)到68%?，m博進(jìn)的研發(fā)支出在2021年到2023年卻居高不下，分別為3.87億美元、2.97億美元和2.83億美元。羅沙司他的銷售顯然并不能覆蓋琺博進(jìn)的運(yùn)營與研發(fā)，甚至單研發(fā)投入就已經(jīng)達(dá)到了其收入的近兩倍，這讓缺少美國市場的影響也更加顯而易見。而在產(chǎn)品層面，從琺博進(jìn)的官網(wǎng)來看，實(shí)際上僅有包括羅沙司他在內(nèi)的三款臨床產(chǎn)品，這其中還有一款A(yù)DC產(chǎn)品是引進(jìn)而來。琺博進(jìn)的財務(wù)狀況更是讓人擔(dān)憂。據(jù)其2023年財報披露，截至2023年12月31日，公司現(xiàn)金和現(xiàn)金等價物為1.137億美元，短期投資總額為2.663億美元，長期投資為430萬美元。當(dāng)然，琺博進(jìn)的自救措施也極為明顯。2023年7月，琺博進(jìn)披露了一項(xiàng)裁員計(jì)劃，為降低運(yùn)營成本，計(jì)劃削減美國團(tuán)隊(duì)約32%，即104名員工。不過遺憾的是，伴隨裁員計(jì)劃，琺博進(jìn)首席執(zhí)行官Enrique Conterno還宣布了辭職。融資也成為琺博進(jìn)在2022年以來最為頻繁的動作：2022年11月，琺博進(jìn)通過特權(quán)使用費(fèi)融資的方式獲得NovaQuest Capital的5000萬美元融資；2023年5月，琺博進(jìn)獲得摩根士丹利1.5億美金的非稀釋性定期貸款。值得注意的是，琺博進(jìn)在與摩根士丹利的合作公告中披露，1.5億美元將大部分用于其治療罕見病的管線Pamrevlumab的開發(fā)。而該產(chǎn)品也代表了繼羅沙司他后，琺博進(jìn)的一半想象空間。據(jù)悉，Pamrevlumab同羅沙司他一樣，也是一款FIC潛力股，靶向CTGF，在特發(fā)性肺纖維化（IPF）、局部晚期不可切除胰腺癌（LAPC）和杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）等多個罕見病領(lǐng)域被寄予厚望。其中，治療IPF、DMD兩項(xiàng)適應(yīng)證上已經(jīng)屢屢碰壁，治療LAPC適應(yīng)證的臨床III期結(jié)果預(yù)計(jì)在今年上半年披露。琺博進(jìn)的另一半想象空間則在羅沙司他的中國市場和目前仍在臨床早期的ADC產(chǎn)品。羅沙司他雖然在美國市場“折戟”，在中國市場卻十分受歡迎，這或許也是AZ選擇保留中國市場權(quán)益的原因之一?，m博進(jìn)2023年財報顯示，截至2023年12月，羅沙司他是中國排名第一的CKD貧血產(chǎn)品，占據(jù)約42%的市場份額，并在血液透析、腹膜透析和非透析三個領(lǐng)域得到廣泛采用。同時，其治療化療引起的貧血的新適應(yīng)癥申請已經(jīng)遞交CDE，有望成為因化療引起的貧血的新型口服治療選擇。去年5月，琺博進(jìn)還引進(jìn)了一款CD46 ADC藥物FG-3246，用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC)，目前處于臨床I期。其實(shí)總結(jié)來看，Pamrevlumab在罕見病領(lǐng)域的應(yīng)用是否隨著臨床開發(fā)碰壁而失敗暫且無法下定論，羅沙司他在貧血上的應(yīng)用未來或許也仍有轉(zhuǎn)機(jī)，琺博進(jìn)能夠?qū)煽頕IC產(chǎn)品開發(fā)到如今的階段也已經(jīng)證明其實(shí)力，未來能否自救成功仍然需要時間來回答。https://xueqiu.com/9408056484/195334065
來源：E藥經(jīng)理人 ，作者CM10 公司E眼
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