355億巨額并購(gòu)，IgA腎病賽道起風(fēng)了

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值得押注的IgA腎病賽道

免疫球蛋白A（IgA）腎病是全球最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎，最早于1968年在法國(guó)報(bào)道。那時(shí)，人們認(rèn)為這是一個(gè)良性病，不會(huì)有腎功能損害。

但后來(lái)的一些研究發(fā)現(xiàn)，并不是所有IgA腎病都是良性狀態(tài)。

一項(xiàng)回顧性研究顯示，每隔10年會(huì)有20%的IgA腎病患者進(jìn)展為尿毒癥；跟蹤20年以上，尿毒癥比例會(huì)達(dá)到甚至超過(guò)50%，對(duì)患者的生活有相當(dāng)大的影響。

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于IgAN患者預(yù)后的報(bào)告同樣發(fā)現(xiàn)，雖然正在接受治療，但超過(guò)1/3的患者發(fā)病20年后進(jìn)展至終末期腎臟病，近一半的患者在30年內(nèi)發(fā)展為終末期腎臟病，高達(dá)20%-40%的IgA患者，在診斷后10-20年內(nèi)發(fā)生腎功能衰竭，也是引起我國(guó)青年人腎衰竭的常見(jiàn)病因。

從流行病數(shù)據(jù)來(lái)看，IgA腎病具有顯著的人種差異。在美國(guó)，IgA腎病屬于罕見(jiàn)病，美國(guó)僅有13-15萬(wàn)名患者；亞洲國(guó)家發(fā)病率明顯高于歐洲、美洲及非洲等國(guó)家，而在亞洲國(guó)家中，中國(guó)和日本的發(fā)病率又是最高的。

根據(jù)最新數(shù)據(jù)，在中國(guó)，2022年IgA腎病的新確診人數(shù)在10萬(wàn)左右，存量患者的規(guī)模超過(guò)100萬(wàn)人。如果算上未明確診斷IgA腎病的患者，這一數(shù)字可能會(huì)超過(guò)400萬(wàn)。

而按照弗若斯特沙利文報(bào)告，到2030年，全球IgA腎病患者可達(dá)1016.52萬(wàn)人。

盡管患者群體規(guī)模龐大，但多年來(lái)，針對(duì)該疾病公認(rèn)的首選治療為強(qiáng)化降壓治療。直到2021年，SGLT2抑制劑治療才首次寫(xiě)入中國(guó)IgA腎病臨床指南。

以達(dá)格列凈為代表的列凈類降糖藥成為20年來(lái)，照進(jìn)這一疾病領(lǐng)域的第一道微光。除此之外，對(duì)于癥狀較為嚴(yán)重的患者，加用糖皮質(zhì)激素可以說(shuō)是目前最普遍的治療手段。不過(guò)，該類藥物難以避免地會(huì)帶來(lái)諸多副作用，以及出現(xiàn)耐藥情況，患者整體預(yù)后改善非常有限。

總體來(lái)說(shuō)，IgA腎病患者對(duì)于安全便捷的新療法，有著極為急切的治療需求。

大規(guī)模的患者群體、有待新療法面世的臨床需求，IgA腎病自然成了大藥企的掘金之地。

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被寄予厚望的B細(xì)胞因子

與大多數(shù)自身免疫性疾病類似，IgA腎病的發(fā)病機(jī)制并不單一，至今也未完全清楚。

關(guān)于 IgAN 的發(fā)病機(jī)制，目前比較公認(rèn)的是的“四重打擊”學(xué)說(shuō) ：

第一重打擊為遺傳或環(huán)境因素導(dǎo)致Gd-IgA1(半乳糖缺陷型IgA1)產(chǎn)生，這種異常的抗體其實(shí)對(duì)機(jī)體而言也是一種抗原物質(zhì)；

第一重打擊后，針對(duì)Gd-IgA1 的特異性抗體的產(chǎn)生(大多為IgG，少數(shù)為IgA1)，而隨著含Gd-IgA1的致病性免疫復(fù)合物的不斷形成 （第三重打擊），免疫復(fù)合物最終沉積膜區(qū)，誘發(fā)免疫反應(yīng)，引起腎小球損傷，也就是第四重打擊。

可以看到，沒(méi)有免疫異常就沒(méi)有IgA腎病?；谙嚓P(guān)發(fā)病機(jī)制，眼下全球多個(gè)針對(duì)IgA腎病的在研新藥正蓄勢(shì)待發(fā)，以期填補(bǔ)現(xiàn)有治療手段的匱乏。

全球范圍內(nèi)，關(guān)于IgA腎病的新藥研發(fā)方向可分為四大類：糖質(zhì)激素類、靶向血管內(nèi)皮素系統(tǒng)類、靶向B細(xì)胞免疫通路類和靶向補(bǔ)體系統(tǒng)類，涉及了較多的信號(hào)通路以及相關(guān)靶點(diǎn)。

其中，諾華、Vertex通過(guò)并購(gòu)，不約而同地布局了B細(xì)胞及其因子。

去年6月，諾華在自有產(chǎn)品Iptacopan（LNP-023）的II期臨床已取得積極結(jié)果并接近完成III期臨床的情況下，仍以35億美元的價(jià)格收購(gòu)手握兩款I(lǐng)gA腎病候選產(chǎn)品的Chinook。

Chinook核心管線之一Atrasentan，是一種強(qiáng)效高選擇性內(nèi)皮素A（ETA）受體拮抗劑，可選擇性阻斷ETA受體；另一核心管線是BION-1301，則是APRIL（一種增殖誘導(dǎo)配體）抗體，可阻斷APRIL與其受體結(jié)合，降低Gd-IgA1循環(huán)水平來(lái)治療IgA腎病。

今年4月10日，Vertex則宣布計(jì)劃以49億美元收購(gòu)Alpine，后者核心管線Povetacicept，是BAFF（B細(xì)胞因子）和APRIL的雙重抑制劑。

BAFF和APRIL是維持B細(xì)胞水平和體液免疫的關(guān)鍵因子，參與了多種自身介導(dǎo)的免疫疾病，如IgA腎病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。BAFF可以維持細(xì)胞水平，而APRIL可以調(diào)節(jié)B細(xì)胞的功能。

在IgA腎病患者中，BAFF和APRIL水平較高，且與Gd-IgA1水平和疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。與健康人群相比，IgA腎病患者體內(nèi)APRIL可刺激淋巴細(xì)胞，并生成更多的Gd-IgA1。

一項(xiàng)納入了44例IgA腎病患者、22例非IgA腎病的腎病患者、23例健康人群的研究表明，與健康人群和非IgA腎病的腎病患者相比，IgA腎病患者的BAFF和APRIL水平較高，同時(shí)循環(huán)中的B細(xì)胞水平也較高。

總之，這些研究證實(shí)，BAFF、APRIL參與了IgA腎病的發(fā)生。通過(guò)抑制BAFF和APRIL可以阻斷它們與相應(yīng)受體結(jié)合，并阻止下游信號(hào)通路的后續(xù)激活，從而減少對(duì)腎臟的損害。

這也在臨床中得到了證實(shí)。2022年阿塞西普在IgA腎病中進(jìn)行的II期臨床研究（JANUS研究）取得了陽(yáng)性結(jié)果。阿塞西普是首個(gè)針對(duì)BAFF和APRIL的抑制劑，原本想用于治療紅斑狼瘡，但臨床失敗，而后其在IgA腎病患者臨床試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)，高劑量組的蛋白尿與基線相比平均減少33%，與安慰劑相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但這一結(jié)果并未達(dá)到市場(chǎng)預(yù)期。

2023年，泰它西普在IgA腎病中的II期臨床研究取得了陽(yáng)性結(jié)果。泰它西普是針對(duì)BAFF和APRIL的第一個(gè)國(guó)內(nèi)原研抑制劑。之前曾在紅斑狼瘡治療的臨床研究中取得成功，獲批上市，現(xiàn)如今在IgA腎病中的表現(xiàn)同樣喜人，用藥24周后，患者尿蛋白水平較基線下降了49%。

被Vertex看中的Alpine，也是一號(hào)種子選手。最新臨床數(shù)據(jù)顯示，在用藥36周時(shí)，患者尿蛋白水平較基線降低64.1%，100%患者血尿消退，Gd-IgA1 顯著減少，且安全性良好。

Povetacicept進(jìn)展最快的適應(yīng)癥為IgA腎病，今年下半年將啟動(dòng)三期關(guān)鍵臨床，后續(xù)探索的適應(yīng)癥還有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膜性腎病、血球減少癥。

去年11月2日，Alpine發(fā)布一期陽(yáng)性數(shù)據(jù)后，Alpine股價(jià)應(yīng)聲暴漲39.92，自11月至Vertex宣布溢價(jià)收購(gòu)前，其股價(jià)漲幅達(dá)280%。

此次收購(gòu)事件宣布后，Alpine股價(jià)大漲20.82%，盤(pán)后再次暴漲36.1%。

無(wú)論是諾華的入局，還是Vertex的溢價(jià)收購(gòu)，均證實(shí)了腎科尤其是IgA腎病賽道的巨大潛力。

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戰(zhàn)局愈演愈烈

目前，補(bǔ)體抑制劑也是IgA腎病領(lǐng)域的研發(fā)熱點(diǎn)。

所謂補(bǔ)體，是補(bǔ)足免疫系統(tǒng)對(duì)病原體及異常細(xì)胞殺傷能力的一套系統(tǒng)。這套系統(tǒng)可根據(jù)不同的級(jí)聯(lián)活化途徑，分為三類，分別為補(bǔ)體經(jīng)典途徑、補(bǔ)體替代途徑和補(bǔ)體凝集素途徑。正常情況下，補(bǔ)體是參與破壞或清除病原微生物及異常細(xì)胞的重要機(jī)制，但過(guò)度激活也會(huì)作用于機(jī)體自身導(dǎo)致政策器官及組織的損傷。

既往研究表明，在IgA腎病患者體內(nèi)，補(bǔ)體系統(tǒng)攻擊腎臟是源于補(bǔ)體替代途徑和補(bǔ)體凝集素途徑激活。目前，在研的IgA腎病適應(yīng)癥相關(guān)補(bǔ)體抑制劑包括因子B抑制劑（Iptacopan）、抗MASP-2單抗（Narsoplimab）、靶向C5蛋白R(shí)NAi療法（Cemdisiram）、抗C5單克隆抗體（依庫(kù)珠單抗）等。

其中，進(jìn)展最快的是諾華的Iptacopan，通過(guò)抑制B因子阻斷旁路途徑放大循環(huán)，減少蛋白尿，III期臨床已達(dá)到主要終點(diǎn)，用藥24周患者蛋白尿水平較安慰劑組減少40%。

當(dāng)然，鑒于IgA腎病病理機(jī)制的復(fù)雜性，這一領(lǐng)域也充斥著負(fù)面消息。去年10月16日，另一倍受關(guān)注的補(bǔ)體抑制劑便宣布臨床失敗。

根據(jù)Omeros的新聞稿，對(duì)III期試驗(yàn)進(jìn)行中期分析表明，與安慰劑相比，在主要終點(diǎn)上，Narsoplimab并未取得統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著改善。

Omeros決定終止這一產(chǎn)品在IgA腎病適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)。隨后，其股價(jià)暴跌超過(guò)30%。

不過(guò)，Omeros并沒(méi)有放棄征戰(zhàn)IgA腎病，反而決定繼續(xù)推進(jìn)補(bǔ)體靶向藥物治療IgA腎病的研究。隨著此次受挫，原本用于IgA腎病商業(yè)化和繼續(xù)推進(jìn)相關(guān)臨床試驗(yàn)的資金，將被轉(zhuǎn)用于Omeros的其他后期項(xiàng)目，包括IgA腎病旁路途徑抑制劑OMS906正在進(jìn)行的II期和即將進(jìn)行的III期項(xiàng)目。

回到國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，當(dāng)前已有不少藥企入局IgA腎病賽道。

其中，云頂新耀的布地奈德口服緩釋制劑Nefecon（耐賦康）已經(jīng)殺出重圍。該藥是全球首個(gè) IgA腎病靶向治療藥物，已在美國(guó)、歐盟和國(guó)內(nèi)獲批上市。

全球III期臨床數(shù)據(jù)顯示，給藥9月時(shí)，服用Nefecon患者蛋白尿水平與基線相比減少34%;  給藥12月時(shí)，患者蛋白尿水平與基線相比減少52%?；趪?guó)內(nèi)患者群體規(guī)模及耐賦康的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，后續(xù)商業(yè)化表現(xiàn)或許可以期待。

更多的入局者則在探索激素以外的治療方案。

除了上文提及的榮昌生物在研的泰它西普，康諾亞的CM338是國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床階段的MASP-2單抗，根據(jù)公司披露，CM338活性是Narsoplimab的10-50倍，并對(duì)腎組織C3、C4、IgA沉積有良好的抑制作用。恒瑞醫(yī)藥、創(chuàng)勝集團(tuán)、麥濟(jì)生物等藥企的同類靶點(diǎn)產(chǎn)品，也已處于臨床在研階段。

對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，這場(chǎng)以滿足臨床需求出發(fā)點(diǎn)的探索仍將繼續(xù)。而隨著越來(lái)越多新靶點(diǎn)、新技術(shù)的探索，IgA腎病缺乏有效治療手段的局面，有望得到顯著轉(zhuǎn)變。

當(dāng)然，這也意味著IgA腎病戰(zhàn)局愈演愈烈，入局者不僅需要盡快在臨床試驗(yàn)中取得成功，而且數(shù)據(jù)也要有競(jìng)爭(zhēng)力。誰(shuí)將最終成為王者，就看各家的臨床研究數(shù)據(jù)以及商業(yè)化能力。

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